Kritische Stimmen: hier! (Dosis)Wirkungsstudie hier
P. Weidmann
Zusammenfassung:
Die erektile Dysfunktion kann psychische und vielfältige -organische Ursachen
haben. Dies bedingt in jedem Fall eine sorgfältige Abklärung. Manche Medikamente können
die Erektion stören und sollten vor anderen Maßnahmen abgesetzt werden. Organische
Krankheiten sind zu erfassen und wenn möglich gezielt zu behandeln. Bei der verbleibenden
großen Mehrheit der Betroffenen hilft gelegentlich die psychologische Behandlung und
Partnerberatung. Schließlich kommt jedoch meist der Wunsch nach einem wirksamen
Medikament.
Sildenafil bietet diesbezüglich einen Fortschritt. Oral verabreichtes Sildenafil hemmt
kompetitiv die in den Schwellkörpern vorhandene Phosphodiesterase Typ 5, die
physiologischerweise das NO-induzierte zyklische GMP inaktiviert. Dadurch kann Sildenafil
bei Patienten mit erektiler Dysfunktion die zyklische GMP-Konzentration erhöhen und so
die NO zyklische GMP-vermittelte Vasorelaxation der Schwellkörperarteriolen und Sinusoide
potenzieren.
Die neue Therapie mit Sildenafil ist attraktiv, weil 1. es sich um die erste Pille mit erwiesener Wirksamkeit bei den meisten Betroffenen handelt,- 2. Sildenafil im Vergleich zu bisherigen Behandlungsmethoden (wie Medikamenten-Injektionen ins Glied, -instillationen in die Harnröhre, Saugpumpen oder gar Prothesen) mindestens ebenso effektiv, einfach einnehmbar und risikoäriner ist; 3. dieses Medikament die Erektion sinnvollerweise nur während sexueller Anregung stimuliert. Und weil 4. Nebenwirkungen (Kopfweh, Gesichtswärme, Oberbauchbeschwerden) meist leichtgradig und vorübergehend waren, so daß nur 4 % der Behandelten deswegen diese Therapie abbrachen. Sildenafil wird nach Bedarf jeweils 1 Stunde vor einer geplanten sexuellen Aktivität eingenommen. Die neue «Pille» hat das Potential, des Knaben geschwächtem Wunderhorn frischen Klang zu verleihen.
Erektile Dysfunktion ist häufig. So sind etwa 10% der Männer aller Altersgruppen und gut 50 % der 50bis 70jährigen weitgehend unfähig, die für eine zufriedenstellende sexuelle Leistung genügende Erektion zu erreichen oder aufrechtzuerhalten. Bei Patienten mit Diabetes mellitus oder terminaler Niereninsuffizienz/Dialysebehandlung ist die Prävalenz noch höher als bei gleichaltrigen Personen der Allgemeinpopulation.
Ursachen erektiler Dysfunktion
Differential-diagnostisch kommen in Frage:
Interferierende
Medikamente, Alkohol, Drogen (häufig).
Testosteronmangel:
Letzterer kann Folge einer hypophysären Unterfunktion (mit verminderter LH-Sekretion),
primären Hodenerkrankung (mit Leydig-Zellschädigung) oder einer Hyperprolactinämie
infolge Prolactinom, terminaler Niereninsuffizienz oder anderer Störungen sein. Die
Hyperprolactinämie übt ihre reduzierende Wirkung auf Plasma-Testosteron, das
Testosteron-bindende Protein, die Libido und Erektion wahrscheinlich via Hemmung der
hypothalamischen Sekretion
von Gonadotropin-releasing-Hormon und dadurch von LH und FSH aus. Dazu hemmt Prolactin die
Potenz möglicherweise auch Testosteronunabhängig. Östrogenexzeß z.B. bei
Leberzirrhose) bedingt im Verhältnis inadäquate Androgenspiegel.
Hyper-
oder Hypothyreose, Cushing.
Autonome,
parasympathische Insuffizienz und dadurch ungenügende cholinerge Innervation der
Penisschwellkörper, bei Diabetes mellitus, terminalem Nierenversagen, hohem Alter und
anderem (häufig).
Neurale
Läsionen im Bereich des vorderen Temporallappens, Rückenmarks oder der parasympathischen
N. erigentes (letzteres als Komplikation nach totaler Prostatektomie, Recto-Sigmoid- oder
aortalen Bypass-Operationen).
Ungenügender
Blutzufluß zu den Penisschwellkörpern, infolge aorto-iliakaler arteriosklerotischer
Stenosen (Leriche-Syndrom, und anderes) oder arterieller Obstruktion im pelvin-penilen
Bereich (z.B. bei diabetischer Angiopathie).
Möglicherweise
eine gestörte Myorelaxation der Schwellkörpergefäße (bei Diabetes?).
Penisschädigung
bei Stenosen nach Priapismus, Trauma oder M. Peyronie (selten).
Nach
Ausschluss dieser organischen Veränderungen, als häufigste Ursache, psychische Faktoren
wie Angst, Spannung, Depression und andere.
Bei Männern mit Urämie bzw. unter Dialysebehandlung
ist die neuro-endokrine Dysregulation besonders komplex. Autonome Dysfunktion,
Testosteronmangel und Hyperprolactinämie sind häufig. Die Tendenz zu niedrigem
Plasma-Testosteronspiegel beruht vor allem auf einer Leydig-Zell-Insuffizienz, während
die Plasmaspiegel von LH meist hoch und von FSH normal bis hoch sind. Der bei
Niereninsuffizienz auftretende hyperparathyreoidismus trägt möglicherweise ebenfalls zur
sexuellen Dysfunktion bei terminal Nierenkranken bei. Ein schädigender Einfluß des
sekundären Hyperparathyreoidismus auf das Nervensystem oder direkt auf die sexuellen
Funktionszellen (durch Kalzium-Überladung) wurde postuliert. Diese neuralen und
endokrinen Veränderungen werden komplementiert durch eine gewichtige psychische
Komponente: Depression bei 40 bis 50% der Dialysepatienten, Angst und anderes.
Die Rolle der für die Schwellkörper-Relaxation sehr wichtigen
nicht-adrenergen-nicht-cholinergen Neurone und des von diesen iniziierten NO-zyklisches
Guanosinmonophosphat (GMP)-Mechanismus in der Pathogenese der erektilen Dysfunktion ist
noch nicht bekannt.
Behandlung der erektilen Dysfunktion
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick:
Therapeutische Ansätze |
Kommentar |
Stopp begünstigender Pharmaka |
|
Nur bei Spezialindikationen: |
|
Androgene |
Bei Hypogonadismus |
Bromocriptin |
Bei Hyperprolactinämie, Prolactinom |
Erythropoietin |
Bei schwerer renaler Anämie |
1,25 (OH)2-Vitamin D oder Parathyreoidektomie? |
Bei Hyperparathyreoidismus bei Dialysepatienten |
Aorta-A. iliaca-Operation |
Bei Leriche, pelvinen Arterienstenosen |
In refraktären Fällen: eventuell Prothese |
Heroisch, aufwendig |
Nach Ausschluß behandelbarer organischer Ursachen: |
|
Psychiatrische Behandlung/Partnerberatung |
Bei Angst, Depression u.a. |
Nashorn-, Tigerknochenpulver, Stierhoden, span. Fliege u. a. |
Umweltschädigend bzw. amüsant |
Yohimbin HCI allein oder kombiniert mit Methyltestosteron, Vitaminen, Coffein |
Limitierter Effekt (ZNS-vermittelt?) |
intracavernöse Vasodilatator-Injektion: PGE1, Papaverin, Phentolamin |
Effektiv (während 1/2-2 h bei 70%)
|
MUSE = mediated urethral system mit PGE1 |
Weniger effektiv als i.c., zusätzlich Gummiband |
Vakuum-Saugpumpe + Gummiband |
|
Neu: Phosphodiesterasehemmer Sildenafil |
Oral, effektiv, akzeptable Verträglichkeit |
Fokus auf Sildenafil
Bei der Vasorelaxation der C. cavernosa spielt NO eine sehr wichtige Rolle. Über non-adrenerge, non-cholinerge Neurone ankommende Impulse setzen an den Penisschwellkörpern NO frei. Dieses aktiviert seinen «second messenger», das zyklische GMP. Dieses dilatiert (komplementär mit dem indirekt wirkenden Acetylcholin und vasorelaxierenden Peptiden) die Arteriolen und angeschlossenen Schwellkörper, worauf' das Blut einschießt, der intrapenile Druck steigt und das Glied sich aufrichtet. Oral verabreichtes Sildenafil hemmt kompetitiv die in den Schwellkörpern vorhandene Phosphodiesterase Typ 5, die physiologischerweise das NO-induzierte zyklische GMP inaktiviert. Dadurch kann Sildenafil bei Männern mit erektiler Dysfunktion die zyklische GMP-Konzentration erhöhen und so die NO-zyklisches-GMP-vermittelte Vasorelaxation und Füllung der Schwellkörper verbessern. Voraussetzung für diesen therapeutischen Effekt ist eine (via non-adrenerge, non-cholinerge Neurone) aktivierte NO-zyklisches-GMP-Kaskade (Abb. 1). Das heißt, Sildenafil fördert die Erektion sinnvollerweise nicht im erotisch unangeregten Zustand, sondern ausschließlich während visueller oder anderer sexueller Stimulation. Androgene und Neurotransmission werden durch Sildenafil nicht modifiziert, so daß die übrigen «Potenz-Komponenten», d.h. Libido und Ejakulation, unbeeinflußt bleiben.
Placebo-kontrollierte, doppelt-blinde Untersuchungen
Placebo-kontrollierte, doppelt-blinde Untersuchungen von Sildenafil an bisher mehr als 1500 Männern mit erektiler Dysfunktion haben beispielsweise folgende Resultate ergeben:Bei Männern mit erektiler Dysfunktion ohne bekannte organische Ursache und im Alter von etwa 25 bis 70 Jahren erhöhte Sildenafil per os dosis-abhängig (Einzel-Dosen von 10 bis 50 mg) die Dauer und Zahl von für penetrativen Geschlechtsverkehr genügenden Erektionen. Einzeldosen von 50 mg steigerten während anschließender visueller sexueller Stimulation die Erektionsdauer mit Rigidität von > 80% (gemessen mittels RigiScan) auf durchschnittlich 9 min gegenüber 1 min nach Placebo. Bei einmal täglicher Einnahme über vier Wochen wurde eine verbesserte Erektion unter25 bzw. 5Omg/d von 79 bis 89 %, unter Placebo von 38 % berichtet. Über diesen Zeitraum hinweg erhöhte nach Bedarf (also nicht täglich) eingenommenes Sildenafil in Einzel-Tagesdosen von 25 bis 75 mg die Zahl der für penetrativen GV genügenden Erektionen gegenüber Placebo auf etwa das Dreifache. Bei fortgesetzter «Nach-Bedarf-Einnahme» während eines Jahres (Einzeltagesdosen 10-100 mg, nun nicht mehr «blind») verspürten 271 von 311 Patienten (87%) eine aufrechterhaltene Wirksamkeit.
Eine gute Wirksamkeit wurde auch bei rund 55 % Diabetikern (Typ 1 oder 2) mit erektiler Dysfunktion beobachtet. In der bisher publizierten Studie stieg die Rigiditätsdauer nach 25-50 mg Einzel-Tagesdosen gegenüber Placebo durchschnittlich etwa auf das Fünffache und während 10tägigerEinnahmedieZahl «genügender» Erektionen auf etwa das Zweieinhalbfache. Bei Patienten mit Rückenmarksläsionen, die noch über eine residuelle reflexogene Erektionskapazität verfügten, erhöhten 50 mg Sildenafil die vibrator-induzierte Penisrigidität und -rigiditätsdauer. Bei Einnahmen nach Bedarf über 28 Tage hatten 9 von 12 Patienten eine verbesserte Erektion. Bei Patienten mit Urämie oder unter Dialysebehandlung liegen zu Sildenafil noch keine Daten vor.
Der erektionsfördernde Effekt von Sildenafil erreicht, ebenso wie dessen Plasmakonzentration, etwa 1 Stunde nach Einnahme das Maximum, und die Wirkung verflüchtigt sich nach 4 bis 6 Stunden. Deshalb muß die Medikamenteneinnahme nicht täglich stattfinden, sondern sollte nach Bedarf jeweils 1 Stunde vor geplanten/vorausgeahnten sexuellen Aktivitäten erfolgen. Empfohlene Dosis 25 (Start) bis 50 mg, maximal 100 mg, nicht mehr als einmal täglich.
Als Nebenwirkungen kann Sildenafil Kopfweh, Flush oder Dyspepsie verursachen. Diese Symptome waren unter Sildenafil häufiger als unter Placebo, jedoch meist leichtgradig und oft passager. Nur rund 4% brachen nebenwirkungsbedingt die Behandlung ab. Als deren Ursache wird Vasodilatation auch in verschiedenen extrapenilen Gefäßbetten angenommen.
Zusammenfassend präsentiert sich Sildenafil als neues, einfach einnehmbares, nur vor dem Akt einzunehmendes und akzeptabel verträgliches Therapieprinzip mit erwiesener Wirksamkeit bei gut 85 % der Patienten mit erektiler Dysfunktion ohne erkennbare organische Ursache, etwa 55 % der von Erektionsstörung betroffenen Diabetiker (die auch entsprechend weniger auf Placebo ansprechen) sowie auch Patienten mit Rückenmarksläsion sind gewisser residueller reflexogener Erektionskapazität. Gemäß Angaben der Herstellerfirma (Pfizer) sollte Sildenafil im Laufe 1998 in Europa und den USA in den Handel kommen.
(aus der Therapeutischen Umschau, Band 55, 1998, Heft 6)
Und hier noch 4 kritische Stimmen:
Die Pille für den MannDie Pille für den Mann
Dreissig Jahre nach der Erfindung der Antibabypille scheint ein neues Medikament die
zweite sexuelle Revolution auszulösen. Unzählige Amerikaner bekunden, die Potenzpille
Viagra habe ihr Sexualleben von Grund auf verändert, die körperliche Liebe sei
befriedigend wie nie zuvor. Auch die Frauen seien begeistert, sagen die Männer. In
kürzester Zeit ist die Pille gegen Impotenz zum begehrtesten Medikament geworden, das je
auf den US-Markt kam. Nicht nur Diabetiker, Prostatakranke oder durch andere Leiden
zeitweise impotent gewordene Männer greifen zur Pille; fast jeder Mann zwischen zwanzig
und achtzig Jahren verlangt danach, will sie zumindest ausprobieren.
Die amerikanische Autorin Erica Jong meint, Viagra sei »das perfekte amerikanische Medikament«. Denn Viagra lässt den Mann vergessen machen, wie alt er ist. Und macht ihn glauben, je zuverlässiger das Sexualorgan funktioniere, desto perfekter sei auch der Sex. Die Pille für den Mann ist ein Zufallsprodukt der Laborforschung; aber es wäre ohnehin nur eine Frage der Zeit gewesen, bis eine Gesellschaft, in der Ehemänner ihren Frauen zum Vierzigsten Gutscheine zur Bruststraffung schenken, sich auch der Schwellkörperstraffung annehmen würde. Doch Viagra ist nicht ausschliesslich ein Phänomen der jugend- und leistungsfixierten Amerikaner. Die deutschen und schweizer Männer können es kaum erwarten, bis die blaue Pille im Herbst auch hierzulande zu kaufen sein wird. Das faszinierende an dem Medikament scheint die Mischung aus Kalkulierbarkeit und Rausch zu sein. Zunächst einmal hat die Einnahme der Pille etwas ungemein Tröstliches. Nach etwa einer Stunde stellt sich, komme was wolle, eine Erektion ein, die bis zu vier Stunden anhält. Der Liebesakt, eine bisher recht störanfällige Angelegenheit, wird berechenbar. Gleichzeitig berichten »Patienten«, Viagra-Sex sei intensiver als alles, was sie zuvor erlebten. In den USA wird die Pille folglich auch als Liebesdroge bezeichnet. Die Aussicht auf eine Entgrenzung auf Zeit - noch dazu auf Rezept - hat wohl etwas sehr Reizvolles: Womöglich ist so der Traum vom alles erchütternden sexuellen Erlebnis zu realisieren, bei gleichzeitiger Garantie auf seelische Unversehrtheit. Denn wenn ein chemischer Wirkstoff die Ursache für den sexuellen Höhenrausch ist und nicht das Blau irgendwelchen Frauenaugen, dann ist man auch nicht an die jeweilige Partnerin gebunden oder gar von ihr abhängig. Abhängig macht allenfalls die Pille, aber die kann man ja kaufen.
Hat die Antibabypille die Sexualität von der Fruchtbarkeit getrennt; so geht die Pille für den Mann noch einen Schritt weiter: Sie trennt Kopf und Körper, technisiert die sexuelle Beziehung. Hat die Antibabypille nur die Verantwortung für die Empfängnisverhütung an die Chemie abgegeben, so gibt die Pille für den Mann die Verantwortung für das Gelingen der sexuellen Begegnung an das Medikament ab. Erotik wird berechenbar, beliebig einsetzbar und verliert somit ihre Macht. Die Liebe macht mit den Menschen nicht mehr, was sie will. Umgekehrt soll es werden: der Mensch macht mit der Liebe, was er will. Welche Auswirkungen Viagra auf die Beziehung zwischen den Geschlechtern haben wird, darüber kann vorerst nur spekuliert werden. Unbestritten ist sie für körperlich beeinträchtigte Männer ein Segen. Wer aber kümmert sich um die psychischen Gründe einer Impotenz, wenn sie sich per Medikament viel bequemer beheben lässt? Wer entscheidet, wieviel Sex pro Woche verschrieben werden darf? Und wer übernimmt die Kosten von immerhin 30 Mark pro Stück? Wird für ältere Paare, die zwar innig, aber abgekühlt miteinander umgehen, Sex wieder zur Pflicht? Dabei sind gerade solche leidenschaftslosen Ehen oftmals nicht die schlechtesten. Viagra wird die Sexualität sicherlich etwas weniger human machen. Es sind ja nicht zuletzt die verkorksten, die missratenen Liebesnächte, die zwei Menschen einander näher bringen, die sie über sich selbst lachen lassen.
Die Potenzpille wird viele Männer von Versagensängsten
befreien - aber auch das ist nur vordergründig sicher. Wenn nämlich der Griff zur Pille
erst so gewöhnlich wird wie Silikonbusen und Haarwuchsmittel, dann wird wieder der Mann
mit der, wenn man es so nennen will, »authentischen Erektion« der begehrteste sein,
Frauen werden wissen wollen, worauf die Lust ihres Partners zurückzuführen ist: auf ihre
Anwesenheit, ihre Reize oder nur darauf, dass er eine Pille geschluckt hat? Wird dann
nicht bald derjenige mit den ganz durchschnittlichen Leistungen der überdurchschnittliche
Liebhaber werden? Die meisten Frauen wollen keinen Hengst im Bett. Vielleicht hilft
ausgerechnet Viagra, dass auch die Männer das endlich begreifen.
Annette Pfeiffer, Stuttgarter Zeitung
arznei-telegramm, 10.Juni1998, 6/98:
ARZNEIMITTELSICHERHEIT UND VIAGRA
ARZNEIMITTELSICHERHEIT UND VIAGRA - PLÄDOYER FÜR DIE EINSTWEILIGE MARKTRÜCKNAHMEEinige Arzneimittelnamen stehen für mehr als nur für
die Bezeichnung eines Arzneistoffs. So gilt CONTERGAN als Synonym für die
Arzneimittelkatastrophe schlechthin und die Notwendigkeit, ein Arzneimittelgesetz zur
Risikoabwehr zu schaffen. Der als Krebsmittel bezeichnete Presssaft der fleischfressenden
Pflanze Venusfliegenfalle CARNIVORA erinnert an die fatalen Folgen, wenn lebensbedrohliche
Schadeffekte als Wirksamkeitsbeleg fehldeklariert werden (a-t 7 [1985], 51; 8 [1986], 70;
vgl. Silikon, Seite 60). Schliesslich bringt der Appetithemmer PONDERAX die Erfahrung,
dass häufige lebensbedrohliche Risiken auch noch ein Vierteljahrhundert nach
Markteinführung erstmals auffällig werden können (a-t 9 [1997], 100).
Auch das Potenzmittel Sildenafil (VIAGRA) hat bereits einen Platz unter den
bedeutungsträchtigen Arzneimitteln. Als Schnellstarter Nr. 1 der Arzneigeschichte gelangt
es innerhalb von sechs Wochen von null auf eine Million Verordnungen. Dies beflügelt zwar
die Börse, gilt aber unter Experten für Arzneimittelsicherheit als höchste Alarmstufe.
So ließ sich der in den 80er Jahren durch die Laienpresse stimulierte Massengebrauch von
CARNIVORA angesichts lebensbedrohlicher Schockreaktionen nur durch Vertriebsstopp in den
Griff bekommen (a-t 1 [1986], 6). Aggressive Werbung in Fach- und Laienmedien bescherten
Lilly ein Anfangshoch in den Verordnungszahlen des Rheumamittels Benoxaprofen (COXIGON).
Wegen tödlicher Cholestase oder Nierenversagens sowie schwerer Hautschäden musste es
brüsk gestoppt werden (a-t 7 [1982], 61; 8 [1983], 75). Ein ähnliches Strohfeuer
erlebten die als "Rheumainnovation dieses Jahrzehnts" bezeichneten
Indometazin-Retard-Formulierungen AMUNO GITS/OSMOGIT, die wenige Monate nach
Markteinführung wegen ihres "Lötlampeneffektes" an der Magen-Darm-Schleimhaut
aus dem Handel gezogen werden mussten (a-t 9 [1983], 87). Kurz nach Einführung in den USA
hat VIAGRA weltweit bereits den Status einer Lifestyle-Droge. Die Internet-Buchhandlung
amazon.com offeriert bereits vier Bücher über VIA GRA. Der Vertrieb des
verschreibungspflichtigen Mittels entzieht sich jeder Kontrolle. Zwar darf es nur nach
Vorlage eines Rezeptes durch Apotheken importiert werden. Es kann jedoch leicht mit Hilfe
virtueller "Ärzte" per Internet (cave wirkstofffreie Fälschungen) oder über
Kleinanzeigen, die in Tageszeitungen geschaltet werden, über die Schweiz bezogen werden.
So gelangt VIAGRA ohne ärztliche Untersucnung an den Verbraucher. Gerade diese ist
angesichts der Risiken des Potenzmittels dringend erforderlich:
Todesfälle in Verbindung mit VIAGRA werden auf ver stärkten, irreversiblen
Blutdruckabfall in Kombination mit Glyzeroltrinitrat (NITROLINGUAL u.a.) und ähnlichen
Mitteln zurückgeführt. Ist Herzmuskelgewebe minderver sorgt, kann dies zu Infarkt und
Tod führen. Pfizer warnt in den USA vor der Interaktion mit Nitraten und dem NO-Donor
Nitroprussid-Natrium (NIPRUSS). Erfahrungsgemäß werden solche Hinweise jedoch selbst bei
lebensbedrohlichen Folgen der Fehlanwendung oft nicht beachtet (Beispiel Terfenadin
[TELDANE]: a-t 1 [19971, 16). Zudem besteht gera de bei einem Potenzmittel eine hohe
Wahrscheinächkeit, dass Männer sich über alle Warnungen hinwegsetzen. Die Boule
vardpresse fördert und bespöttelt dies zugleich: "Alt, herzkrank - trotzdem
schlucken sie die Potenzpille" (Bild vom 25. Mai 1998). Pfizer/USA fordert
Intensivmediziner auf, bei allen Männern mit Herzkreislaufversagen nachzuforschen,
ob sie Herzmedikamente mit VIAGRA kombiniert haben. Nie driger Blutdruck, Schlaganfall
oder Herzinfarkt in aktueller Vorgeschichte sowie schwere Herz- oder Leberprobleme gelten
als Gegenanzeigen.
Die Erfassung unerwünschter Effekte außerhalb kontrollierter Studien bereitet besondere
Schwierigkeiten. Selbst töd liche Anwendungen bleiben unerkannt. Die Einnahme von
Sildenafil dürfte Partnerin und Angehörigen oft verbor gen bleiben, und Tod beim
Geschlechtsverkehr kommt bei äl teren Männern immer wieder vor. Ist eine Nebenwirkung
Teil einer alltäglichen Situation oder der zu behandelnden Erkrankungen, wird ein
Medikament als Auslöser oft übersehen. Solche Abgrenzungsschwierigkeiten verhinderten,
dass die leberschädigenden Effekte des "Leberschutzstoffes" Cianidanol
(CATERGEN) rechtzeitig erkannt wurden (a-t 9 [1985], 73). Gleiches gilt für
Antiarrhythmika, deren lebensbedrohliches arrythmogenes Potential lange unbeachtet blieb.
Beeinträchtigungen des Sehvermögens (bis 11% bei 50-100 mg, 50% bei mehr als 100 mg) mit
Schleiersehen, Stunden anhaltender Farbwahrnehmungsstörung, Blausehen sowie mangelnder
Grün-Blau-Unterscheidungsfähigkeit schrecken VIAGRA-Anwender offenbar kaum ab.
Vorbestehende Erkrankungen der Netzhaut erscheinen als Risikofaktor. Augenärztliche
Kontrollen sind jedoch vor der Verordnung nicht vorgesehen. Langzeitfolgen für die Augen
sowie Gefährdung bei Vorschädigung der Retina sind nicht hinreichend geprüft. In
Tierversuchen ist Blindheit aufgefallen.
FAZIT: Die unkontrollierbare und ausufernde Verwendung des nur in den USA zugelassenen verschreibungspflichtigen Potenzmittels Sildinafil (VIAGRA; a-t 5 [1998],
FAZIT: Die unkontrollierbare und ausufernde Verwendung des nur in den USA zugelassenen verschreibungspflichtigen Potenzmittels Sildinafil (VIAGRA; a-t 5 [1998], 50) gefährdet die Anwender. Sie werden nicht vor tödlichen und die Lebensqualität beeinträchtigenden Schadeffekten geschützt. Bereits wenige Wochen nach Markteinführung in den USA gilt VIAGRA weltweit als Lifestyle-Droge. Die europäische Zulassungsbehörde erwartet die Einführung in Staaten der europäischen Union in drei bis vier Monaten. Nur durch Importverbot (z.B. wie in Israel) bzw. Marktrücknahme und Aussetzen der Einführung in Europa lassen sich das Risikopotential mindern und Anwender schützen. Dadurch entsteht der Freiraum, in kontrollierten klinischen Studien zu prüfen, wer wirklich von dem Mittel profitiert und wer davor geschützt werden muss. Erst dann sollte über die Bedingungen des erneuten Inverkehrbringens sowie über die Zulassung in Europa entschieden werden.pharma-kritik,
Nummer 19/1997 (copyright by Infomed-Verlags-AG, CH-9501 Wil)
Sildenafil
E. Gysling
Sildenafil (Viagra®), ein Phosphodiesterasehemmer, wird zur oralen Behandlung der erektilen Dysfunktion empfohlen.
Chemie/Pharmakologie
Sildenafil ist ein Piperazinderivat das in Form des Citrats verabreicht wird. Dieses
Medikament kann die physiologische Reaktion auf sexuelle Reize verstärken. Die Erektion
des Penis wird folgendermassen ausgelöst: Wenn bei sexueller Erregung von den
Nervenendigungen und Endothelzellen Stickstoffmonoxid (NO) freigesetzt wird, so bindet
sich dieses an Rezeptoren der glatten Muskulatur der Corpora cavernosa. Dies fährt zur
Bildung von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und zur Relaxation der glatten
Muskulatur, worauf mehr Blut in die Corpora cavernosa einströmt. Dieser Prozess wird
durch Einwirkung der Phosphodiesterase Typ V (welche cGMP zu GMP konvertiert) rückgängig
gemacht.
Sildenafil hemmt die Phosphodiesterase Typ V, die sich auch in der glatten
Gefässmuskulatur findet. Ausserdem hat Sildenafil eine Hemmwirkung auf den Typ VI
der Phosphodiesterase, die für die Lichtübertragung in der Netzhaut von Bedeutung ist.
Andere Phosphodiesterasen, z.B. der Typ III, der an der kardialen Kontraktilität
beteiligt ist, werden dagegen kaum beeinflusst.
Pharmakokinetik
Nach oraler Einnahme wird Sildenafil rasch resorbiert. Wenn es auf den nüchternen
Magen genommen wird, erreicht es durchschnittlich innerhalb einer Stunde maximale
Plasmaspiegel. Wird das Medikament mit einer fettreichen Mahlzeit zusammen eingenommen, so
dauert es etwa eine Stunde länger, bis maximale Spiegel erreicht sind; gegenüber der
Nüchterneinnahme sind die maximalen Plasmakonzentrationen dann etwa 30% niedriger.(1) Die
Bioverfügbarkeit beträgt etwa 40%. Sildenafil wird in der Leber durch Zytochrome
metabolisiert. Dabei ist CYP 3A4 am wichtigsten, CYP 2C9 von geringerer Bedeutung. Die
Demethylierung führt zu einem Metaboliten, der pharmakologisch ähnlich wirkt, aber
weniger aktiv ist. Sildenafil und sein Hauptmetabolit haben eine terminale
Plasmahalbwertszeit von etwa 4 Stunden.
Bei Männern über 65 sowie bei solchen mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion
ist die Clearance der Substanz herabgesetzt. Etwa 80% der Substanz findet sich in
metabolisierter Form im Stuhl, etwa 13% im Urin.
Klinische Studien
Klinische Studien
In verschiedenen Studien haben schon mehr als 3700 Männer im Alter von 19 bis
87 Jahren Sildenafil eingenommen.(2). Mehrere Hundert Patienten erhielten das Präparat
während mehr als einem Jahr. Bisher wurden jedoch nur die Resultate von wenigen Studien
in den Einzelheiten veröffentlicht:
In einer multizentrischen Doppelblindstudie mit fixen Dosen erhielten 532 Männer
mit einer erektilen Dysfunktion organischer oder psychogener Ursache jeweils eine Stunde
vor Geschlechtsverkehr Sildenafil (25 mg, 50 mg oder 100 mg) oder Placebo. Die Beurteilung
der Wirkung erfolgte anhand des «International Index of Erectile Function»; viele
Männer hatten vor der Behandlung partielle Erektionen. Während der Studiendauer
von 24 Wochen waren alle Sildenafildosen wirksamer als Placebo und verbesserten die
erektile Funktion signifikant. Die Wirkung setzte jeweils nach etwa einer halben Stunde
ein und konnte bis zu vier Stunden andauern. Nach Einnahme von 50 oder 100 mg Sildenafil
waren 80 bzw. 85% der Männer in der Lage, einen normalen Geschlechtsverkehr zu
vollziehen, nach Einnahme von Placebo waren es nur 50%.(3).
In einer weiteren 12wöchigen Doppelblindstudie nahmen 329 Männer Sildenafil in individuell
titrierten Dosen oder Placebo. Die Dosis konnte hier je nach Wirksamkeit und
Verträglichkeit angepasst werden; am Ende der Studie nahmen die meisten Männer (74%) der
Sildenafilgruppe jeweils 100 mg. In dieser Studie waren mit Placebo nur 22% der Männer zu
einem normalen Geschlechtsverkehr fähig, dagegen 69% der aktiv Behandelten. Es zeigten
sich keine grossen Unterschiede zwischen den Männern mit ausschliesslich organisch
bedingter erektiler Dysfunktion (knapp 60%) und solchen, deren Störung teilweise oder
vollständig psychogen bedingt war. Das Medikament beeinflusste die Libido nicht. (3).
In einer kleinen Crossoverstudie wurde bei 12 Patienten im Alter von 36 bis 63
Jahren die Dauer einer durch visuelle Stimulierung ausgelösten Erektion nach Einnahme von
Sildenafil (10 bis 50 mg) und Placebo mittels Plethysmographie gemessen. Sildenafil
führte zu einer dosisabhängigen Verlängerung der Erektion. Nach Placebo betrug die
Dauer 1 Minute, nach 50 mg Sildenafil 11 Minuten. In einer zweiten Phase erhielten die
gleichen Männer während je einer Woche täglich 25 mg Sildenafil oder Placebo. Unter
Sildenafil hatten die Männer signifikant mehr Erektionen.(4).
Gemäss Angaben der Herstellerfirma ist Sildenafil bei Männern mit den verschiedensten
Ursachen erektiler Dysfunktion (Diabetes mellitus, nach Rückenmarksverletzungen, nach
Prostatektomie u.a.) wirksam. (5).
Unerwünschte Wirkungen
Unerwünschte Wirkungen
In den bisher durchgeführten kontrollierten Studien waren nach offiziellen
Angaben die folgenden Symptome häufiger als unter Placebo (in Klammern die Prozentzahl
der Betroffenen): Kopfschmerzen (16%), Hitzewallungen (10%), Dyspepsie (7%),
verstopfte Nase (4%), Sehstörungen (3%). Auch Harnwegsinfekte, Durchfall, Schwindel und
Hautausschläge waren bei den mit Sildenafil Behandelten häufiger.
Die Dosis von 100 mg verursachte in der erwähnten Studie mit fixen Dosen bei 30%
der Behandelten Kopfschmerzen, bei 20% Hitzewallungen («Flush») und bei 16% Dyspepsie.
Diese Dosis hatte auch eine signifikante blutdrucksenkende Wirkung; die maximale Senkung
im Stehen lag im Bereich von 8,4 mm Hg (systolisch) und 5,5 mm Hg (diastolisch).
Amerikanische Augenärzte weisen auf das hohe Risiko von Sehstörungen hin, das bei
hohen und zu hohen Sildenafildosen besteht. Nach Einnahme von 100 mg sollen etwa 10% der
Behandelten «blau» sehen, bei Überdosierung wären es gar 50%. Es ist unklar, ob diese
Wirkung auf die Retina langfristig deletäre Folgen für die Photorezeptorzellen haben
könnte.(6). In der offiziellen Produkteinformation findet sich ausserdem eine lange Liste
von über 100 Symptomen und Zuständen, für welche ein Kausalzusammenhang mit dem
Medikament «nicht sicher» ist; die Liste ist deshalb sehr wenig aussagekräftig.
Von grösserer Bedeutung sind die seit Ende März (dem Zeitpunkt der Markeinführung in
den USA) bis Juni 1998 der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA gemeldeten 77 Todesfälle
im Zusammenhang mit der Einnahme von Sildenafil Obwohl die Behörde in ihrer neuesten
Meldung einschränkt, dass nicht alle Berichte zuverlässig seien und zum Teil Ausländer
betreffen (!), bleiben für die FDA etwa die Hälfte dieser Todesfälle als
möglicherweise Sildenafil-bedingt.(7).
In den meisten Fällen handelte es sich um Patienten über 60, die an Diabetes, koronarer
Herzkrankheit, Rhythmusstörungen oder Hypertonie litten. Mehr als die Hälfte starb an
kardialen Ereignissen (Infarkt, Herzstillstand). Etwa ein Drittel der betroffenen Männer
starb bei oder kurz nach Geschlechtsverkehr Nur bei sechs Männern konnte die Einnahme von
Nitraten (die unter Sildenafil kontraindiziert sind, siehe unten) eruiert werden.(7).
InteraktionenInteraktionen
Interaktionen
In vitro kann eine Hemmwirkung von Sildenafil auf mehrere Zytochrome nachgewiesen
werden. Bei Patienten, die Nitrogycerin oder andere NO-Donatoren wie
Isosorbiddinitrat (z.B. Sorbidilat®), Isosorbidmononitrat (z.B. Corangin®) oder
Molsidomin (z.B. Corvaton®) einnehmen, kann Sildenafil zu einem brüsken und massiven
Blutdruckabfall führen. In Anbetracht dieser möglicherweise deletären Auswirkung ist
die Verabreichung von Sildenafil bei Personen, die kurz- oder langwirkende Nitrate oder
nitratähnliche Medikamente einnehmen, kontraindiziert. Die Herstellerfirma hat in
diesem Zusammenhang den amerikanischen Notfallärzten ein Schreiben zukommen lassen, das
spezifisch vor den Gefahren einer Verabreichung von Nitraten warnt, wenn jemand Sildenafil
genommen hat. Eine vorübergehende, aber deutliche Blutdrucksenkung ist auch in
Kombination mit Antihypertensiva zu erwarten. Dazu hält der Hersteller jedoch fest, es
hätte sich «kein Unterschied des Nebenwirkungsprofils» bei Patienten gefunden, die
Sildenafil mit oder ohne gleichzeitige antihypertensive Therapie genommen hätten.
Medikamente, die wie Cimetidin (z.B.Tagamet®), Erythromycin (z.B. Erythrocin®) oder
Ketoconazol (Nizoral®) das Zytochrom CYP 3A4 hemmen, führen zu einem Anstieg der
Sildenafil-Plasmaspiegel.
Dosierung, Verabreichung, Kosten
Dosierung, Verabreichung, Kosten
Sildenafil (Viagra®) ist als Tabletten zu 25, 50 und 100 mg erhältlich. Das
Präparat ist nicht kassenzulässig. Die Hersteller empfehlen, das Medikament nicht mehr
als einmal täglich, etwa eine Stunde vor geplantem Geschlechtsverkehr, einzunehmen. Als
Standarddosis gelten 50 mg, je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 25
mg gesenkt oder auf 100 mg erhöht werden. Ältere Männer und solche mit Leber- oder
Nierenfunktionsstörungen sollten initial nicht mehr als 25 mg nehmen. Die Hersteller
raten bei Männern, die an schweren kardiovaskulären Leiden erkrankt sind und kurz nach
Infarkten oder Hirnschlägen zu «besonderer Vorsicht». Mit Nitraten behandelte Patienten
dürfen kein Sildenafil nehmen, siehe oben (Interaktionen). Das Medikament ist für Frauen
nicht indiziert. Der Preis einer Sildenafil-Dosis liegt zwischen CHF 15.- (25 mg-Dosis aus
einer 12er Packung) und CHF 23.10 (100mg-Dosis aus einer 4er Packung).
Kommentar
Die Schweiz ist nach den USA mit Costa Rica und Thailand zusammen eines der
ersten Länder in denen Sildenafil offiziell zugelassen ist. (Dass es schon vorher mehr
oder weniger illegal verkauft wurde, steht auf einem anderen Blatt.) Man muss sich
wirklich fragen, ob die hastige Zulassung im Interesse der von einer erektilen Dysfunktion
betroffenen Männer liegt. Nicht etwa, dass ich diesen Patienten grundsätzlich
medikamentös vermittelte sexuelle Freuden missgönnen würde. Es ist aber nicht zu
vermeiden, dass ein Medikament wie Sildenafil auch unter Voraussetzungen und in Dosen
genommen wird, die keineswegs dem Packungsprospekt entsprechen. Bei einem solchen
Medikament sollten erhöhte Anforderungen an die Verträglichkeit gestellt werden. Beim
heutigen Wissensstand muss jedoch im Gegenteil vermutet werden, dass es sich um ein
verhältnismässig riskantes Mittel handelt. Dies mag zum Teil in der Natur des
behandelten Problems liegen - wir verfügen ja auch nicht über Statistiken, die uns
zuverlässige Auskunft geben über Todesfälle beim Geschlechtsverkehr ohne Medikamente.
Dennoch muss in Anbetracht der vorliegenden Berichte zu äusserster Zurückhaltung in der
Verschreibung von Sildenafil geraten werden. Abgesehen vom schamlos hohen Verkaufspreis
ist bisher der Preis von Sildenafil im Sinne eines gesundheitlichen Risikos noch
ungenügend geklärt.
Literatur
1 Muirhead GJ et al. Br J Clin Pharmacol 1996; 42: 268P
2 Morales A et al. Int J Impot Res 1998; 10: 69-74
3 Goldstein I et al. N Engl J Med 1998; 338: 1397-1403
4 Boolell M et al. Br J Urol 1996; 78: 257-61
5 http://www.viagra.com/hcp/prod-info-temp.htm
6 Anon. Scrip 1998; 2338: 23
7 http://www.fda.gov/cder/consumerinfo/viagra/viagraupdate721.htm
infomed-screen 02/6 (30.7.98)
(copyright by Infomed-Verlags-AG, CH-9501 Wil)
«Harte» Daten für Sildenafil
Randomisiert-kontrollierte Studie Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H et al. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. N Engl J Med 1998 (14. Mai); 338: 1397-1403
Studienziele
Schätzungsweise 39% der Männer im Alter über 40 Jahre und 67% derjenigen über 70 Jahre
leiden unter einer erektilen Dysfunktion. Bislang existierten mehr oder weniger invasive
Behandlungsmethoden. Sildenafil (Viagra ® ), ein selektiver Hemmer der cGMP-spezifischen
Phosphodiesterase Typ 5, scheint die Erektionsbereitschaft auf sexuelle Stimuli zu
fördern. Ziel der beiden Teilstudien war es, diese Hypothese zu verifizieren und zu
überprüfen, welche Dosierung der Substanz dafür erforderlich ist.
Methoden
An 37 Zentren in den USA wurden Männer, die seit mindestens 6 Monaten an einer erektilen
Dysfunktion litten und die in einer stabilen Partnerschaft mit einer Frau lebten, für die
zwei Teilstudien rekrutiert. Die erektile Dysfunktion hatte bei 70% der Männer eine
organische Ursache, bei 11% eine psychogene Ursache und bei den übrigen handelte es sich
um einen Mischtyp. Ausschlussgründe waren u.a. eine Nitrattherapie, ein Schlaganfall oder
ein Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Studienbeginn und ein ungenügend
eingestellter Diabetes mellitus. In einer 24wöchigen Dosisfindungsstudie nahmen 532
Teil-nehmer jeweils eine Stunde vor Geschlechtsverkehr Sildenafil (25 mg, 50 mg oder 100
mg) oder ein Placebo. In einer zusätzlichen 12wöchigen Studie nahmen 329 weitere Männer
entweder Sildenafil oder Placebo. Hier wurde Sildenafil in Dosen bis zu 100 mg, je nach
Wirksamkeit und Verträglichkeit, eingesetzt. Ein Teil dieser Männer konnte das aktive
Medikament noch während 32 Wochen nach Bedarf einnehmen. Die Wirksamkeit der Behandlung
wurde mit dem «International Index of Erectile Function», einem Patienten-Tagebuch und
einem zusätzlichen Fragebogen eruiert.
Ergebnisse
In der Dosisfindungsstudie zeigte sich für alle Sildenafildosen eine signifikante
Verbesserung der erektilen Funktion gegenüber der Ausgangssituation und gegenüber
Placebo. Männer, die 100 mg Sildenafil einnahmen, konnten im Durchschnitt ihre Punktezahl
im «International Index of Erectile Function» verdoppeln. In der Studie, in der eine
Dosissteigerung möglich war, vermochten 69% der Sildenafilbehandelten den
Geschlechtsverkehr zu vollziehen, jedoch nur 22% der placebobehandelten Männer.
Kopfschmerzen, Hitzewallungen und Magenbrennen waren die meistgenannten unerwünschten
Wirkungen. Unter 100 mg Sildenafil klagten 30% der Beteiligten über Kopfschmerzen.
Schlussfolgerungen
Die Autoren schliessen, Sildenafil sei eine wirksame und gut verträgliche Behandlung für
Männer mit erektiler Dysfunktion.
Die Resultate dieser doppelblinden placebokontrollierten Multizenterstudie mit einem Krankengut von über 800 Patienten sind beeindruckend in allen Indikationsbereichen (psychogen, organisch, gemischt). Wichtig erscheint, dass Sildenafil kein Aphrodisiakum mit Libidosteigerung ist, sondern die natürlichen biochemischen Prozesse am Corpus cavernosum unterstützt. Mit Nachdruck sei auf die wichtigste Kontraindikation hingewiesen: nämlich die Therapie mit organischen Nitraten, um potentiellen deletären Nebenwirkungen vorzubeugen.
Jürg Müller
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